抗体医薬品の皮下注射

新型コロナウイルス感染症の早期における抗体カクテルの有効性を取り上げてきました。現在のところ日本ではこの抗体カクテルは静脈内注射で投与されます。
一方、最近の抗体医薬品は皮下注射による投与法が増えてきました。皮下注射だと患者が自分で打てるという大きなメリットがあるからです。医療者側にとっても業務の軽減が見込めます。医療経済的に見てもコストは削減されます。
新型コロナに対する抗体カクテルは皮下注射の適応にならないでしょうか。
調べてみました。

抗体はタンパク質です。タンパク質は静脈内に投与されればすぐ全身に送られますが、皮下に投与されるとその吸収は容易ではありません。小さな物質は毛細血管や細静脈の壁の隙間から血管内に入ることができますが、タンパク質のような大きな分子は血管の壁の隙間から直接入るのはかなり困難だと考えられます。ではどうやって血液中に入ることができるのでしょうか。
それを可能にするのがリンパ管です。リンパ管の末端は大きな口を開けています。パクリと食べるように大きな物質を取り込みます。リンパ管には一方通行の弁（逆流防止弁）が狭い間隔でたくさん付いており、周りの筋肉の収縮やマッサージでどんどん心臓方向に流れていきます。最終的に頸部（主に左）でリンパ管は静脈に合流します。

タンパク質など大分子が血管内に入る別のルートが白血球経由です。白血球の一部（マクロファージ[大食細胞]、好中球など）はタンパク質などの大分子を取り込むことができます（貪食[どんしょく]）。この白血球は体を変形させて血管の壁の狭い隙間をすり抜けることができる特技を持っています。血管の壁の隙間から抜け出て、また血管の中に戻れるのです。白血球はリンパ管経由で血管（静脈）内に戻ることもできます。
気になるのは、白血球に貪食された抗体は分解されるのではないかということです。白血球に貪食されると抗体に対する抗体が生じる可能性もあるようです（免疫原性）。一方で、静脈内投与された抗体は一旦、網内系（もうないけい）の細胞に取り込まれ、活性を保ったまま血中に放出するということも言われています。だとすると、白血球による抗体貪食→白血球の変形による血管壁すり抜け→抗体の血中への放出、という話もあり得るように思います。調べた限りではこの仮説の妥当性は分かりませんでした。

ともあれ、現在までの学説では、皮下に投与された抗体のほとんどはリンパ管経由で血管内に入ると考えられているようです。
リンパ管はまっすぐ頸部の静脈に達するわけではありません。途中、リンパ節という関門がいくつもあります。その関門を通る間に分解を受けることも考えられます。
皮下に投与された抗体はどのくらい有効に使われるかというと、製剤の改善もあって約50〜100%とのことです*。皮下投与だと血中濃度はゆっくり上がり、血中濃度は長期間一定に保たれる特徴があることから（最高血中濃度到達は1〜8日*）、静脈投与に比べ効果を長持ちさせるメリットがあります。
*飯田理文：高分子医薬品の体内動態．ファルマシア 54:425-429, 2018.

こうした特徴を生かし、10年ほど前からモノクローナル抗体の皮下注射製剤が次々上市されました。リウマチに始まり、乾癬、炎症性腸疾患、気管支喘息、片頭痛などに適応があり、抗体の種類も多数に及びます。患者が自分で打つ自己注射が可能になりました。投与は2週〜1ヶ月に1回など患者にも医療者にも負担が少ないのが特徴です。

さて、本題です。
新型コロナウイルス感染症に対する抗体カクテルは皮下注射の適応にならないでしょうか。
新型コロナの治療では抗体カクテルは静脈注射によって確実にウイルスを叩く必要があります。一方、特殊な状況では皮下注射の有効性を示すデータがあります。例えば、新型コロナに感染したばかりの無症状例に抗体カクテルの皮下注射をすると症状発現を31%抑えた（BioSpace 2021/4/12）、新型コロナ陽性と診断された人の同居家族にカクテルの皮下注射をしたところ家族の感染を81%抑えた、という報告（NEJM 2021/8/4）がありました。

日本ではまだ認められていませんが、新型コロナに対する抗体カクテルの皮下注射は状況によっては使い道が色々ありそうです。
いずれにしても、抗体カクテルが容易に入手できるという条件が必須です。早く十分量が確保できることを願ってやみません。